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抗体药物行业的现状与趋势



内容概述


自1986 年第一个治疗性单克隆抗体药物Muromonab CD3 FDA 批准上市,抗体药物在临床恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥等重大疾病中取得了快速发展,引领了第二次生物医药产品浪潮。


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抗体药物简介


抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物,具有特异性高、性质均一、可针对特定靶点定向制备等优点,在各种疾病治疗、特别是对肿瘤治疗的应用前景备受关注。从分子构成来看,抗体药物可分三类:

(1)抗体或抗体片段。完整的抗体包括嵌合抗体、人源化抗体、人源抗体;抗体片段包括Fab等。

2抗体偶联物,或称免疫偶联物,由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成,可用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。

3)融合蛋白,由抗体片段和活性蛋白两部分构成。自KohlerMilstein创立了生产单克隆抗体(简称单抗)的淋巴细胞杂交瘤技术以来,抗体药物的研究不断深入,临床应用也不断发展。

抗体药物的发展历经了四代进化:第一代为鼠源抗体;第二代为人鼠嵌合抗体;第三代为人源化抗体,第四代为全人源抗体。


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抗体药物研发历史


抗体因其高度特异性及优越的药代动力学特性,长期以来一直被视为最有发展前途的有效的人类疾病治疗药物种类之一。20世纪初,保罗•埃尔利希(Paul Ehrlich)提出利用偶联有白喉毒素的多克隆抗体作为“魔术导弹”治疗肿瘤。1972年,高斯(T. Ghose)等将苯丁酸氮芥与抗肿瘤多克隆抗体偶联,首次尝试了对黑色素瘤病人的临床治疗。然而由于多克隆抗体的异质性以及生产上的不稳定性和困难性,使其在临床上的应用受到了很大限制。1976年,科勒(Kohler)和米尔斯坦(Milstein)通过细胞融合技术成功地研制出了杂交瘤细胞,该细胞能生产具有确定抗原特异性的单克隆抗体。与多克隆抗体相比,单克隆抗体具有确定的抗原特异性、蛋白的均质性以及抗体体外生产的无限性等多种优势。


1986年,第一个用鼠杂交瘤生产的治疗性单克隆抗体OKT3,被美国FDA批准用于预防器官移植的排斥反应。然而鼠源抗体可被人体免疫系统所识别,诱发人抗鼠抗体反应(HAMA),从而导致体内半衰期缩短,疗效降低,并有可能增加抗体的副作用。为此,各种抗体研发及基因工程技术被开发用以减少鼠抗体的免疫原性。如在20世纪80年代早期和中期,利用嵌合抗体技术及抗体人源化技术将杂交瘤抗体的鼠源成分大部分置换成人抗体成分。在90年代初开发的噬菌体展示文库及转基因小鼠则可用以研发全人抗体。第一个嵌合抗体(ReoPro®)、第一个人源化抗体(Zenapax®)以及第一个全人抗体(Humira®) 分别于1994年、1997年及2002年获美国FDA批准上市。自2002年以来,已有10个来自于噬菌体展示文库及转基因小鼠的全人抗体被批准为治疗药物。这些通过基因工程改变的抗体在疾病治疗中具有较低的免疫原性和更好的安全性。同样重要的是,在过去15~20年的时间里,抗体生产技术的进步(包括原核细胞和哺乳动物细胞表达系统)已使得抗体的产量达到前所未有的高度,进一步降低了抗体生产和治疗的成本,从而大大促进了治疗性抗体的商业化,并扩大了抗体治疗的临床应用范围。


自20世纪90年代中期以来,抗体已成为人类多种疾病的一类重要治疗药物, 尤其是对于癌症及自身免疫性疾病,至今已有34个抗体药物获美国FDA批准在美国上市。除此之外,有30个左右的抗体处于Ⅲ期临床或等待美国FDA的审批,还有几百个抗体处于多种疾病的早期临床试验。近年来,抗体药物在全球的销售额大幅度增加,已从2002年的50亿美元增加到2012年的500亿美元左右。治疗性抗体的市场是近年来所有制药工业中增长最快的领域。

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小结


抗体药物正以其独特的优势(靶向性高、疗效可靠、毒副作用小)逐步超越小分子化学药,成为国际医药行业发展的主要增长点之一。中国抗体药物研发刚刚起步,虽然近年投入规模不断加大,但多集中在仿制药的开发,对新靶点、新抗体、新适应证缺乏深入研究和创新。从国家科研方向和政策的引导层面,以及国内制药行业作为一个整体,对这一现象应该有足够的重视,以防止再度出现我国20世纪90年代生物药(主要是各类细胞因子药物)制药企业因市场饱和而恶性竞争的局面。生物治疗药物的创新和开发是一个相当漫长和复杂的过程,希望制药企业能真正耐下心来,从长计议,从战略方向、具体选题/产品、临床研发、监管机构申报,到最后进入市场,造福病患,有一个全面而完整的考虑和长远的方针计划。











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